martes, 13 de diciembre de 2011

Piruvato deshidrogenasa kinasa

Piruvato deshidrogenasa kinasa

 
Piruvato deshidrogenasa kinasa 1
HUGO8809
SímboloPDK1
Datos genéticos
LocusCr. 2 q31.1
Bases de datos
Número EC2.7.11.2
Entrez5163
OMIM602524
PDB2Q8F
RefSeqNM_002610
UniProtQ15118
Piruvato deshidrogenasa kinasa 2
HUGO8810
SímboloPDK2
Símbolos alt.PDHK2
Datos genéticos
LocusCr. 17 q21.33
Bases de datos
Número EC2.7.11.2
Entrez5164
OMIM602525
PDB2BTZ
RefSeqNM_002611
UniProtQ15119
La enzima Piruvato deshidrogenasa kinasa (PDK) EC 2.7.11.2 cataliza la reacción de fosforilación de la piruvato deshidrogenasa-(acetil transferidora) (PDH). El grupo fosfato es transferido desde el ATP al ADP.
PDH + ATP \rightleftharpoons PDH-fosfato + ADP
Esta reacción inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa actuando sobre la cadena alfa de la PDH, por tanto contribuye a la regulación del metabolismo de la glucosa. La localización celular de la enzima es la matriz mitocondrial

 

Contenido 

Estructura

Nucleo catalítico de la HK. PDB 1BXD
Muchos sistemas de transducción de señal procariotas y unas pocas rutas metabólicas eucariotas utilizan esquemas de fosfotransferencia en los que participan dos componentes conservados. Una histidina proteína kinasa (HK) y una proteína reguladora de respuesta (RR). La HK, que es regulada por los estímulos ambientales, autofosforila un residuo histidina creando un grupo fosforilo de alta energía que posteriormente es transferido a un resiudo aspartato en el dominio RR. La fosforilación induce un cambio conformacional en RR que resulta en la activación de un dominio asociado que efectúa la respuesta.
Tanto las HK's procariotas como las eucariotas contienen los mismos componentes de señalización básicos, a saber un dominio de diversos sensores y un nucleo kinasa altamente conservado que tiene un plegamiento único distinto del de la superfamilia de las kinasas Ser/Thr/Tyr. Las HKs sufren una autofosforilación dependiente del ATP en un residuo His conservado en el nucleo kinasa. La autofosforilación es una reacción bimolecular entre homodímeros, en la que un monómero HK cataliza la fosforilación en el residuo His conservado del segúndo monómero.
Los dominios de sensores son variables en secuencia, reflejo de las diferentes señales ambientales a las que las HK's responden, en cambio el núcleo kinasa de aproximadamente 250 residuos está más conservado. El núcleo kinasa está compuesto de una dimerización de dominio y un dominio de fosfotransferencia ATP/ADP o dominio catalítico y puede ser identificado por cinco motivos conservados de secuencia primaria presentes tanto en HK's eucoriotas como procariotas. Estos motivos han sido llamados H, N, G1, F y G2 boxes. El sustrato His conservado es la característica principal de la H box, mientras que las N, G1, F y G2 boxes definen la hendidura para la unión del nucleótido. En muchas HK's, la H box es parte del dominio dimerizado. En cambio, para algunas proteínas, como la CheA, el His conservado está localizado en el N-terminal lejano de la proteína en un dominio HPt separado. Las N, G1, F y G2 boxes están usualmente contiguas, pero la separación entre estos motivos es variable. El núcleo catalítico forma un sandwich α-β consistente en cinco filamentos β antiparalelos y tres hélices α.

Tipos de PDK's humanas

Isozimas PDK's humanas. PDB 2Q8F, 2BTZ, 1Y8N, 2E0A
Piruvato deshidrogenasa kinasa 3
HUGO8811
SímboloPDK3
Datos genéticos
LocusCr. X p22.12
Bases de datos
Número EC2.7.11.2
Entrez5165
OMIM602526
PDB1Y8N
RefSeqNM_005391
UniProtQ15120
Piruvato deshidrogenasa kinasa 4
HUGO8812
SímboloPDK4
Datos genéticos
LocusCr. 17 q21.3-q22.1
Bases de datos
Número EC2.7.11.2
Entrez5166
OMIM602527
PDB2E0A
RefSeqNM_002612
UniProtQ16654
Hasta la fecha se han caracterizado cuatro isozimas humanas de la piruvato deshidrogenasa kinasa.
  • Piruvato deshidrogenasa kinasa 1 (PDK1). Es una cadena de 436 aminoácidos y se expresa principalmente en el corazón. Contiene un dominio histidina kinasa.
  • Piruvato deshidrogenasa kinasa 2 (PDK2). Es una cadena de 407 aminoácidos y se expresa en muchos tejidos: en un nivel alto en el corazón y músculo esqueletal, en un nivel medio en el cerebro, riñones, páncreas e hígado, y en un nivel bajo en la placenta y pulmones. Contiene un dominio histidina kinasa.
  • Piruvato deshidrogenasa kinasa 3 (PDK3). Es una cadena de 406 aminoácidos y se expresa casi exclusivamente en el corazón y músculo esqueletal. Contiene un dominio histidina kinasa.
  • Piruvato deshidrogenasa kinasa 4 (PDK4). Es una cadena de 411 aminoácidos y se expresa en todos los tejidos con los niveles más altos en el corazón y músculo esqueletal. Contiene un dominio histidina kinasa.

Regulación

La piruvato deshidrogenasa kinasa es estimulada por el ATP, NADH y acetil-CoA. En cambio es inhibida por el ADP, NAD+, CoA-SH y piruvato.
La PDK también es inhibida por el ácido dicloroacético que ha sido elegido como tratamiento para ciertas enfermedades metabólicas y está bajo investigación como tratamiento para el cáncer.

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